miR-30b生物学功能研究进展
miR-30b生物学功能研究进展 本文关键词：研究进展，生物学，功能，miR
miR-30b生物学功能研究进展 本文简介：miＲNAs是一类由18～25个核苷酸组成的非编码ＲNA。这些核苷酸通过与目标信使ＲNA(mＲ-NA)的3＇或5＇端非编码区域结合来实现对目标基因的调节。miＲNAs可与目标mＲNA结合促进其降解，进而抑制目标mＲNA的翻译，是一种快速、灵敏的调节基因的机制［1］。miＲ-30家族是miＲNAs重要
miR-30b生物学功能研究进展 本文内容：
miＲNAs是一类由18～25个核苷酸组成的非编码ＲNA。这些核苷酸通过与目标信使ＲNA(mＲ-NA)的3＇或5＇端非编码区域结合来实现对目标基因的调节。miＲNAs可与目标mＲNA结合促进其降解，进而抑制目标mＲNA的翻译，是一种快速、灵敏的调节基因的机制［1］。miＲ-30家族是miＲNAs重要成员之一，在实体肿瘤发生信号网络中发挥“中枢”作用，它的表达水平对肿瘤发生有着深远的影响［2］。miＲ-30家族成员包括miＲ-30a、-30b、-30c、-30d、-30e和-384-5p。在人类肿瘤中，miＲ-30b已被证实是一种在癌症发病机制中起着重要作用的肿瘤抑制基因，但在少数情况下发挥类似致癌基因的作用［3-4］。本文拟对miＲ-30b在肿瘤发生发展过程中的作用机制进行综述。
1miＲ-30b在不同肿瘤侵袭与转移，细胞增殖与凋亡中的作用
1.1非小细胞肺癌研究表明，miＲ-30b在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中表达水平下调［5］，而胶原三股螺旋重复蛋白1(collagentriplehelixrepeatcontai-ning1，CTHＲC1)的表达水平则上调，该二者都与NSCLC的分化、TNM分期和淋巴结转移密切相关。文献报道，miＲ-30b通过调节CTHＲC1的表达水平来影响NSCLC细胞的侵袭与迁移;CTHＲC1通过提高癌细胞的增殖和迁移能力，抑制Ⅰ型胶原的合成，限制胶原基质沉积和促进细胞迁移参与血管的损伤修复等过程影响肿瘤的发生、发展进而影响肿瘤的预后［6-10］。另有研究表明，miＲ-30b/c还可以通过直接靶向和下调Ｒab18来抑制NSCLC细胞增殖［11］。Ｒab18是Ｒabs家族成员之一，属于Ｒas超家族的小G蛋白，是真核细胞中胞吐和内吞途径中囊泡运输的调节因子［12］，在成神经管细胞瘤和HCC中起重要作用［13-14］。综上所述，miＲ-30b/c可以作为肿瘤抑制基因参与NSCLC发病机制。1.2肝癌miＲ-30b在肝癌组织和肝癌细胞系中表达水平显著下调［15］。文献报道，miＲ-30b与肝癌患者生存时间、肿瘤大小、HBV感染、病理分期、分化和肝内转移等临床病理特征密切相关。同时，miＲ-30b还可以通过调节靶基因USP37来参与细胞周期调节的过程，抑制细胞增殖。USP37属于去泛素化酶(DUBS)家族，可以促进细胞进入S期［16］。有学者为了寻找肝细胞癌的术后预测因子，对肝癌组织与非肿瘤肝组织的miＲNAs特征进行了比较，共有20个miＲNAs被识别出来，其中，miＲ-30b、miＲ-155、miＲ-15a，miＲ-432、miＲ-486-3p和miＲ-15b的高表达与无复发存活率密切相关［17］。1.3食管癌和结直肠癌miＲ-30在食管癌细胞中通过抑制HOXA1基因来影响肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭［18］。HOXA1是HOX基因组的成员，为早期胚胎发育的关键转录调节因子，HOXA1在几种癌症类型中涉及到调节细胞增殖和凋亡多个病理过程［19］。miＲ-30b在结直肠癌组织中的表达水平明显低于正常组织。miＲ-30b的低表达与肿瘤分化程度较低、TNM分期较晚和不良预后密切相关［20］。miＲ-30b过表达可抑制结直肠癌细胞的体外增殖和体内肿瘤的生长。Kras、PIK3CD和Bcl2也是miＲ-30b的直接目标。在肿瘤发生的早期阶段，Kras基因在近50%的结直肠癌中发生突变，在细胞生长、生存、增殖甚至转移中扮演着重要的角色［21］。PIK3CD是PI3K-PTEN-Akt途径的重要组成部分，在增殖和生存中扮演着重要的角色［22］。抗凋亡分子Bcl2是内在凋亡途径的重要调节因子，并与结直肠癌的发生和发展有关［23］。Bcl2也是EＲK或AKT的下游效应物［24］。miＲ-30b在结直肠癌的发生和发展中通过多种途径发挥作用。1.4胃癌miＲ-30b在胃癌细胞和人类胃癌组织中表达水平明显下调［25］。在体外，miＲ-30b的过表达促进胃癌细胞的凋亡，miＲ-30b通过增加癌细胞在体内的凋亡比例来显著抑制胃癌的致瘤性。纤溶酶原激活物抑制因子1(Plasminogenactivatorinhibi-tor-1，PAI-1)被认为是miＲ-30b的潜在靶标，miＲ-30b水平与胃癌中的PAI-1表达呈负相关。PAI-1是主要的组织型和尿激酶型纤溶酶原激活物的丝氨酸蛋白酶抑制剂，因此在纤溶酶原-纤溶酶系统中扮演重要角色［26］，PAI-1可能参与miＲ-30b诱发的肿瘤细胞凋亡过程。文献报道，在一些常见的肿瘤中，PAI-1与癌症浸润和转移有关，PAI-1高表达个体预后较差［27］。1.5乳腺癌和喉癌miＲ-30家族通过控制关键信号通路和相关癌基因在乳腺癌发展中起关键作用。在乳腺癌细胞中，曲妥单抗能够诱发miＲ-30b上调进而抑制细胞生长［28］。miＲ-30b参与调节肿瘤抑制基因p53的表达;在喉癌细胞Hep-2中，miＲ-30b的上调可以促进p53介导的肿瘤细胞凋亡［29］。1.6神经胶质瘤和黑色素瘤Zhang等［30］研究结果表明，miＲ-30b通过MTDH影响神经胶质瘤细胞的增殖，并可能成为治疗神经胶质瘤的一个潜在的治疗目标。MTDH是一种在大多数恶性肿瘤的起始和进展中起重要作用的调控基因［31-32］。然而，也有研究表明在神经胶质瘤细胞中，上调的miＲ-30b能够抑制caspase-3的表达并使TＲAIL(tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand)介导的细胞凋亡减少［3］。在人类黑色素瘤中，miＲ-30b的上调通过抑制GalNAc转移酶GALNT7来促进黑素瘤细胞的转移能力，促进免疫抑制细胞因子IL-10的合成，减少免疫细胞的活化和聚集［4］。由此可见，miＲ-30b在不同的组织细胞中发挥的生物学功能可能是不同的，有时甚至起到相反的作用，miＲ-30b的相反功能可以用它的细胞类型特异性功能来解释，但机制还不甚明了，有待进一步深入研究。
2miＲ-30b在上皮－间质转化中的作用
近年来，上皮细胞－间充质转化(Epithelial-mesenchymaltransition，EMT)被认为是导致癌症转移的重要机制。EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，该过程使癌细胞迁移及侵袭能力显著增强。转化生长因子通常被认为是导致EMT发生的最有力的因素之一［33］。EMT的分子变化通常包括上皮标记E-cad-herin的表达水平降低，间质标记vimentin和N-cad-herin的表达水平增加;或E-cadherin的转录抑制因子，如Snail，Slug，Twist和ZEB等的表达上升。在卵巢上皮癌的相关研究中已发现了这些分子标记的表达改变，证实了EMT参与卵巢上皮癌的进展［34-35］。最近研究表明［36］，miＲ-30b和miＲ-340的过表达能够使EMT相关基因如Snai1和Vimentin的表达下调，进而抑制胆囊癌细胞的增殖、入侵和迁移。生物信息学和荧光素酶分析结果确定了NT5E(ec-to-5＇-nucleotidase)是miＲ-30b和miＲ-340的共同靶点［36］。进一步实验发现，在胆囊癌细胞中，外源的NT5E可以使miＲ-30b和miＲ-340对细胞增殖、入侵和迁移的抑制作用得到部分逆转。NT5E是一种糖基磷酸肌醇锚定核酶，与胞外腺苷酸的催化过程有关，不仅涉及到肿瘤血管生成和迁移［37］，而且通过激活腺苷酸受体参与抑制抗肿瘤免疫反应［38］。Sun等［39］则认为，miＲ-30b抑制肝癌细胞转移的潜在机制是通过Snail来实现的。其研究结果发现，miＲ-30b在肝癌细胞中显著下调，并与Snail呈负相关。功能研究结果表明，miＲ-30b能显著抑制体外肝癌细胞的迁移和侵袭。体内原位肝癌移植模型进一步证明了这一观点，miＲ-30b的稳定过表达明显抑制了肝癌细胞的肺转移和局部的入侵，与此同时，恢复miＲ-30b的表达抑制了肝癌细胞的远距离定植。miＲ-30b还通过形态学改变以及上皮细胞和间质细胞标记的调节以抑制肝细胞的EMT。此外，miＲ-30b对体内及体外的肝癌细胞增殖有抑制作用。综上，miＲ-30b通过减少Vimentin和其他EMT标记分子的表达来抑制上皮肿瘤转移和侵入。
3小结与展望
众所周知，miＲNAs参与增殖、分化、凋亡、发育等许多生物过程。随着对miＲNAs研究的深入，越来越多的证据表明，在不同组织、器官、细胞类型和生长发育过程中，miＲNAs的表达谱变化很大，具有时序特异性和组织特异性。每种miＲNA的潜在靶基因可能是数个甚至上百个;在不同的细胞中或同一细胞的不同状态下，每种miＲNA的靶标也有所不同。因为miＲNAs及其靶标具有时空动态变化的特点，所以miＲNAs在机体内发挥作用也具有复杂性。由于miＲNAs系统的这种极端生物复杂性，miＲ-30b不仅有很多目标基因，PAI-1也可能参与miＲ-30b诱发的肿瘤细胞凋亡，调节多个生物学过程，但同时也可能会受到其他miＲNAs的影响。分析它们之间的作用机制，有助于发现新的药物靶点，研究出新的药物，最终达到治愈肿瘤的目的;还有助于发现新的生物学标记物，指导临床医学为不同患者选择更为合适的治疗干预手段，提高诊疗效率。
作者：周辉芳 谢英 孙殿兴
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